Снимка: iStock

Историята за това, което може да се превърне в следващия голям пробив в лечението с Covid-19, започва в коридора на хотела през януари 2020 г., месеци преди да изобщо светът да започне да се тревожи от новия вирус. Учен и бизнес директор бяха на здравна конференция в Сан Франциско, изготвяйки план за изваждане на обещаващо лекарство от академичните среди и в изследователски опити за одобрение от регулаторите. Джордж Пейнтър, президент на Emory Institute for Drug Development, и Уенди Холман, главен изпълнителен директор на Ridgeback Biotherapeutics, се срещнаха в хотел Handlery Union Square, за да обсъдят съединение, което Пейнтър е започнал да развива с финансиране от Националните здравни институти. 

По това време Пейнтър и Холман не говореха за насочване на лекарството към Ковид. Болестта и коронавирусът, който я причинява, SARS-CoV-2, не бяха основни притеснения на ръководената от J.P. Morgan конференция, където ръкостисканията и коктейлите със стотици гости все още бяха норма. По-скоро Пейнтър се надяваше, че неговото лекарство, молнупиравир, може да получи повече средства за ускоряване на изследванията върху грипа. Холман беше нетърпелив да види дали това работи при Ебола. Това е нещото при молнупиравир: Много учени смятат, че това може да бъде широкоспектърен антивирусен препарат, ефективен срещу редица заплахи.

Няколко дни по-късно Холман пристигна в Атланта, за да види лабораториите в Емори и да прегледа ранните данни. Докато тя и Пейнтър разменяха условията на сделка, при която Риджбек щеше да купи лекарството и да започне да изучава безопасността и ефикасността му при хората, новият вирус проникваше в общественото съзнание. Когато Ridgeback обяви придобиването си на молнупиравир, на 19 март, светът беше спрян и беше ясно коя заплаха трябва да бъде тествана веднага. Клиничните изпитвания на хапчето започнаха през април. Следващият месец Merck & Co., която има дълбока история на развитието на общественото здраве, включително по отношение на ХИВ и Ебола, сключи сделка за закупуване на права върху молнупиравир от Ridgeback и започна мащабни проучвания, които биха могли да доведат до одобрението му от регулаторите. Те започнаха през есента.

Въпреки че ваксините се разпространяват по целия свят, коронавирусът и неговите мутации все още представляват голяма заплаха за здравето. Не всички, които отговарят на условията за ваксина, ще се съгласят да я направят. Стотиците хиляди хора, които продължават да се заразяват от Covid всеки ден, имат малко възможности за лечение. Няма просто, евтино хапче, което може да попречи на тези в най-ранните стадии на инфекцията да не се наложи по-късно да бъдат хоспитализирани. Терапиите с моноклонални антитела, които лекарите вече предлагат за тези, които са изложени на най-голям риск от тежко заболяване, трябва да се прилагат чрез инфузии в специализирани медицински центрове. А за тези, които се хоспитализират, антивирусният ремдезивир от Gilead Sciences Inc. ускорява възстановяването, но не е доказано, че намалява смъртните случаи.

Производителите на лекарства виждат възможност да добавят към арсенала от потенциални терапии. Съществуват 246 антивирусни средства в разработка, според Организацията за биотехнологични иновации, индустриална търговска група. И компании, големи като Pfizer Inc. и малко известни като Veru Inc., ги тестват под формата на хапчета. Molnupiravir на Merck е сред най-напредналите. Неговите разработчици се надяват хапчетата да могат да се предписват широко на всеки, който се разболее. Мислете за това като за „Tamiflu“ за Covid.

Препятствието, освен да се гарантира, че лекарството действа, е да е сигурно, че е безопасно. Разработчиците на антивирусни програми се занимават с трънливите проблеми, които поставят в продължение на десетилетия. Ако Merck успее да докаже, че молнупиравир е ефективен и без сериозни странични ефекти, това може да бъде благодат за компанията и за обществото в продължение на много години напред.

Вирусите са уникално трудни за атака с лекарствени препарати. Те отвличат човешки клетки и създават машини за изваждане на копия от себе си, създавайки предизвикателство: унищожаване на вируса, без да се навреди на клетките. Успехът, когато дойде, може да бъде мимолетен, защото вирусите мутират, за да оцелеят.

Първият антивирусен препарат, одобрен в САЩ, е идоксуридин, регулатори за лечение на херпес, осветени през 1963 г., поколения след откриването на антибиотиците. Той е сред широко използвания клас лекарства, наречени нуклеозидни аналози - синтетични версии на нуклеозиди, критични градивни елементи на ДНК и неговия аналог, РНК, молекулата-пратеник, която предоставя инструкции на фабриките за производство на протеини в клетката. Нуклеозидните аналози пречат на вирусите да се размножават или да се размножават ефективно в клетките.

Опасенията, че идоксуридинът е токсичен за сърцето, го накараха да се препоръчва само за локално приложение - вид препятствие, което поддържаше бавното разработване на антивирусни лекарства. Кризата със СПИН през 80-те години оживи терена. „До появата на ХИВ имаше много малко антивирусни средства“, казва Сайе Ху, професор по фармакология и терапия в университета в Ливърпул. Повишаването на смъртността и общественото недоволство за вируса подтикнаха компаниите и правителствата да влеят милиони долари в район, който досега не е виждал такъв вид инвестиции.

Пробивите бяха смислени. Ху казва, че учените са открили, че някои хора изглежда имат естествена устойчивост към заразяване с ХИВ - липсва им рецептор, позволяващ на вируса да попадне в клетките, което води до нов клас лекарства. Те също така осъзнаха, че антивирусните препарати ще трябва да бъдат достатъчно приспособими за справяне с мутации и че мощните комбинирани терапии, включващи множество лекарства, могат да предотвратят еволюцията и разпространението на лекарствената резистентност. В същото време някои от новите лечения са имали сериозни странични ефекти, включително анемия и проблеми с черния дроб, подтиквайки производителите на лекарства да подобряват непрекъснато лечението си.

През тази ера правителството на САЩ също започна да засилва своята готовност за пандемия, с акцент върху предпазването от биотероризъм. Президентът Бил Клинтън, разтревожен, след като прочете романа на Ричард Престън „Събитието на кобрата“, в който терористът освобождава вирус, който причинява измислено заболяване, наречено мозъчна шарка, свика група членове на кабинета и учени през април 1998 г. за оценка на подобни заплахи. Това доведе до формирането на така наречения Стратегически национален запас, чиято цел беше да разполага с достатъчно спешни лекарства и материали, които да бъдат използвани в рамките на 12 часа след официална заявка по време на криза. След атаките от 11 септември и антракса през 2001 г. администрацията на Буш насочи запасите да набавят продукти като ваксини срещу едра шарка. След това, през 2006 г., Конгресът разреши създаването на Биомедицински орган за напреднали изследвания и развитие, или Barda, за да помогне за разработването на лечения и ваксини за заплахи за общественото здраве.

Следващият голям напредък в областта на антивирусните препарати дойде през 2013 г., лек за хепатит С с хапче за 1000 долара, произведен от Gilead. Компанията бе критикувана категорично за определянето на толкова висока цена за толкова широко използвано лекарство. Това беше обичайният проблем с печалбата от риска: ако фармацевтичните компании не могат да определят цени, които им позволяват да печелят от лекарствата, няма вероятност да инвестират в тях.

Когато инвестират, те имат много по-голям стимул да се съсредоточат върху хроничните заболявания, отколкото острите, които водят по същество до по-кратки срокове за лечение и приходи. „Ако погледнете какви лекарства са разработени срещу вируси, имате ХИВ, имате хепатит С, имате херпес. Това са все хронични инфекции. Това означава по-продължителна терапия “, казва Ашли Браун, доцент в Института за терапевтични иновации в медицинското училище на Университета на Флорида. „За тези остри вирусни инфекции като денга, Западен Нил, чикунгуня нямате какво да лекувате.“ Лекарите също бяха оставени да се карат, когато двете предходни заплахи за пандемия от коронавирус - тежък остър респираторен синдром (SARS) и респираторен синдром в Близкия изток (MERS) - се появиха съответно през 2003 и 2012 г. Дори при грип има само четири одобрени антивирусни лекарства, препоръчани от Центровете за контрол и превенция на заболяванията.

Barda може да е помогнал да се запълни пробивът в изследванията на антивирусните лекарства, но почти от самото начало не е получил нужното финансиране, за да поддържа здрав тръбопровод. Фокусът на правителството на САЩ върху биотероризма в някои отношения засенчи заплахата от огнища на инфекциозни болести. „Няма толкова фокусирана стратегия за инвестиране в разработването на антивирусни средства за пандемии“, казва Филип Гомес, който създаде производствена програма за потенциални ваксини срещу ХИВ, ТОРС и Ебола в Националния институт по алергии и инфекциозни болести (Niaid) в началото на 2000-те, преди да се върне в частния сектор.

Barda също беше ограничен, тъй като видовете лекарства, които биха могли да бъдат най-полезни при подготовката за пандемия - широкоспектърни съединения, които се борят с множество вируси, са особено трудни за разработване. „Цялото поле е осеяно с жертви, кандидати, които никога не са работили“, казва Робин Робинсън, директор на Barda от 2008 до 2016 г. Дори ако дадена формулация успее да възпрепятства репликацията на един вирус, това не означава, че ще работи за друг. Това е така, защото вирусите имат различни начини за размножаване, обяснява той. Така че, вместо да влага пари за това, което Робинсън нарича „самолетен изстрел“, правителството на САЩ е предприело по-целенасочен подход, финансирайки антивирусни средства, пригодени за специфични вируси, а не за редица от тях. И получаването на достатъчно пари за това винаги е било проблем. „Всеки път, когато имаме голяма аварийна ситуация в Съединените щати през последните 75 години, ние вършим чудесна работа впоследствие и тя се разсейва четири или пет години след това, когато финансирането свърши“, казва Робинсън.

Без правителството да харчи милиарди долари за потенциални пандемични лекарства, шепа академични центрове бяха останали да извършват голяма част от изследователската работа, докато нещо не се оказа достатъчно обещаващо, че биотехнология или фармацевтична компания да се намесят, за да платят за мащабни опити. Казано откровено, „фарма има разстройство с дефицит на вниманието“, казва Али Мунавар, основател на две компании за антивирусни лекарства на ранен етап, една от които е закупена от Johnson & Johnson. „Мисля, че това е проблемът с наградите“, добавя той. „Не можете да предскажете кога ще настъпи следващата пандемия. Трудно е да се планира тази несигурност." Липсата на интерес от страна на производителите на лекарства към разработването на антивирусни средства за инфекциозни заболявания създаде така наречената долина на смъртта, където обещаващи открития се приземяват, тъй като нито една голяма фармацевтична компания не се намесва.

От време на време обаче се появява възможност.

Химичното съединение, на което се основава молнупиравир - C9H13N3O6 или N4-хидроксицитидин - е известно от десетилетия. Подобно на идоксуридин, херпесното лекарство, той е нуклеозиден аналог. Той се намесва в репликацията, предотвратявайки заплахата да причини тежка инфекция. Молнупиравир обаче не спира възпроизвеждането на вируса; Вместо това, лекарството въвежда грешки в РНК на вируса, които след това се репликират, докато не изчезне.

С антивирусни средства като това „основно ще сложите парче пясък в зъбните колела и се надявате, че това спира въздействието на вируса“, казва Гомес, бившият учен от Niaid. Но, добавя той, спирането на вируса чрез създаване на грешки в генетичния код или чрез други средства може да доведе до непредвидени последици. „Не знаете къде може да попадне пясъкът в другите части на тялото.“ Фирма, наречена Pharmasset Inc. (производител на лекарства за хепатит С Gilead, закупен през 2011 г.), разследва основната съставка на молнупиравир около края на века, но се отказва от развитието поради опасения, че е мутагенен, което означава, че може да доведе до вродени дефекти.

Пейнтър поглежда към химическата структура на молнупиравир преди години. Подтикнат от загриженост, изразена от Агенцията за намаляване на заплахите в отбраната, звено на Министерството на отбраната на САЩ, той търси противодействие срещу оръжието на венецуелския конски енцефалит, неща от кошмарите на ниво Cobra Event. Химик, който притежава 45 патента, някои от които се използват днес за антивирусни лекарства срещу хепатит В и ХИВ, Пейнтър направи кариера, за да преодолее разликата между академичното откриване на лекарства и биотехнологичните и фармацевтичните индустрии, които получават лечение през финалната линия. Той взе химическата структура, която Pharmasset някога беше изследвал, и я скринира срещу широк спектър от вируси, включително ТОРС и MERS. В края на 2016 г. той направи възможно използването му под формата на хапчета, като модифицира тази химическа структура в „пролекарство“, което означава, че съединението ще се разпадне в организма, позволявайки на частта, която пречи на вирусната репликация, да се абсорбира правилно в кръвния поток.

След първоначалното си проучване Пейнтър се спря на грипа, постоянно съществуваща заплаха, като първата цел на молнупиравир и се подготви да започне изпитание за безопасност, финансирано от NIH в началото на 2020 г. Той също така кандидатства за финансиране от Barda, но не го получи. Рик Брайт, тогавашният директор на агенцията, по-късно отбелязва в жалба за подаване на сигнал за пандемия на администрацията на Тръмп, че макар неговият ръководител в Министерството на здравеопазването и социалните услуги да е бил развълнуван от молнупиравир и е искал да го финансира, Брайт не е склонен да инвестира, когато за първи път му беше представена през есента на 2019 г. Други нуклеозидни аналози бяха причинили вродени дефекти при животните и той искаше повече данни за безопасност, преди да се откаже.

Тук идва и ролята на Холман. Нейната история е необичайна за биотехнологиите. Тя е работила във финансите повече от 15 години, развивайки опит в здравната индустрия, преди да реши, че иска да се занимава с разработване на лекарства за заболявания с малко съществуващи възможности за лечение. Съпругът й Уейн е лекар и бивш специалист по здравеопазване в отдел на SAC Capital Advisors на Стивън Коен. Хедж фондът на Уейн, Ridgeback Capital, инвестира в големи фармацевтични компании като BioMarin Pharmaceutical Inc. и Celgene Corp., преди той да съосноват Ridgeback Biotherapeutics с Уенди през 2015 г. Тя става главен изпълнителен директор и лице на биотехнологиите.

Ridgeback Bio е най-известен с разработването на одобрено лечение на ебола, Ebanga, което имаше свое собствено диво пътешествие. Интересът й към молнупиравир произтича от желанието да намери нови лечения за ебола.

Веднага след като тя и Пейнтър осъзнаха спешността на кризата с Covid, те пренасочиха изследванията си за молнупиравир към SARS-CoV-2. Тя използва връзките си, за да издири главния изпълнителен директор на Labcorp - компанията беше заета да прави отчаяно необходими тестове на Covid, но има и бизнес за клинични изпитания - за да й помогне да осигури съоръжение във Великобритания за ранни проучвания за безопасност. „Влязохме и финансирахме това, защото ако бяхме чакали грипната фаза I да се случи, щеше да отнеме шест месеца до една година“, казва Холман за тези ранни проучвания на лекарството.

Преди мащабите на пандемията да се разраснат, Ridgeback е инвестирал достатъчно в производството, за да плати за 1 милион лечебни курса. 

Стремежът й към повече капацитет направи Merck естествена форма. Сделката, която компаниите сключиха миналия май, включваше директно плащане на Ridgeback за лекарството и споразумение за дял от печалбата, ако бъде одобрено. Ridgeback също държеше ръка в разработването, провеждайки някои изпитания, целящи да продължат изследванията, докато Merck се занимаваше с мащабните проучвания. „Причината да си партнираме с Merck“, казва тя, беше „да се уверим, че има достатъчно лекарства по света“.

Merck може да се възползва от голяма печалба. През последните години тя нараства силно зависима от едно-единствено лекарство против рак и намаляващ франчайз за диабет. Също така закъсня за състезанието с ваксини Covid и двамата кандидати, които тества, се провалиха при изпитвания при хора.

След постигането на сделката с Ridgeback, Merck стартира проучвания фаза II / III, насочени към записване на почти 3000 пациенти в САЩ, Колумбия, Израел, Русия и другаде. 

Компанията изучава различни дози, като следи отблизо страничните ефекти и наблюдава редица прогресии на заболяването, включително проследяване, за да научи дали пациентите на различни етапи на Covid в крайна сметка са хоспитализирани, страдат от неблагоприятно събитие или умират. Също така се разглежда дали молнупиравир намалява вирусното натоварване - мярка за вирусни частици, концентрирани в тялото, след като човек се зарази. Тези проучвания биха могли да формират гръбнака на подаването на разрешение за спешна употреба с регулаторите.

„Винаги има малко напрежение около тези въпроси, добре ли ще действа ли лекарството или не?“

В началото на март бяха получени резултати от по-малко проучване Ridgeback, проведено на 202 нехоспитализирани възрастни с Covid. Главният медицински директор Уенди Пейнтър, съпругата на Джордж, беше посочена като водещ автор по констатации от проучването, представени на една виртуална конференция. Някои пациенти с откриваеми нива на вирусни частици ги видяха намалени след пет дни на лечение, без големи опасения за безопасността. Това беше добър знак, но проучването не беше достатъчно изчерпателно, за да определи ефикасността самостоятелно. „Има сигнал, това не може да се отрече, но броят им е толкова малък, че за да кажем, че това е „следващият антивирусен препарат“, трябва да внимаваме с това“, казва Адарш Бхимрадж, ръководител на неврологична инфекциозна болест в клиниката в Кливланд.

Данни от проучванията на Merck за фаза II / III се очакват в края на март. Учените са нетърпеливи да разберат дали намаляването на вирусното натоварване води до по-добри резултати от Covid. „Смятаме, че колкото повече намалявате вируса, толкова по-вероятно е той да бъде от полза“, казва Раджеш Ганди, инфекциозен лекар и професор в Харвардското медицинско училище. „Ще разгледаме също така, влияе ли това на клиничната тежест на хората?“ Една от причините Merck да изучава молнупиравир при пациенти в по-ранен стадий, както и в по-късен стадий, хоспитализирани е, че намесата във вирусната репликация може да не направи голяма разлика при някой, който вече е имал Covid от известно време.

След това е въпросът за безопасността, който се появи отново, след като загрижеността на Брайт се появи за първи път. Този март изследователи, работещи от Университета на Северна Каролина в Чапъл Хил, представиха проучване на основната съставка на лекарството на същата конференция по инфекциозни болести, където Ridgeback представи своите данни. Въз основа на своите анализи изследователите на UNC казаха, че употребата на молнупиравир трябва да бъде ограничена до тези, които могат да получат най-големи ползи, „поради неизвестните дългосрочни рискове, свързани със системно излагане на ДНК мутаген“.

Merck отказа да коментира изследванията на UNC. Но като се има предвид класа на лекарствата, „вие не трябва да се тревожите“, казва Никълъс Картсонис, старши вицепрезидент по клинични изследвания за инфекциозни болести и ваксини в компанията. „Искате да се уверите, че не причинява генетични мутации.“ Merck е направил проучвания в лабораторията, при гризачи и при хора и данните изглеждат чисти, казва той. Това, което му дава най-голяма увереност, са два отделни анализа, които разглеждат способността на лекарството да променя ДНК в живите организми. Тук молнупиравир е изследван при по-високи дози и за по-дълги периоди, отколкото биха били давани на хората. Съвкупността от данни показва, че не е мутагенна, казва Картсонис, „но имам нужда от тези данни за ефикасност, за да потвърдя, че не е само захарно хапче.“

Някои учени казват, че тъй като лекарството е предназначено за употреба само два пъти на ден в продължение на пет дни, потенциалът му да причини щети е ограничен. И самият Брайт е променил мнението си. „Всякакви притеснения, свързани с академична група или малък стартъп, които се опитват да се движи прекалено бързо, бяха смекчени, когато Merck се включи“, казва той и добавя, че се доверява на производителя на лекарства да направи правилните проучвания за безопасност. „Merck, повече от много други компании, прекрати проекти, защото данните не изглеждаха правилни.“, според Умер Рафат, фармацевтичен анализатор в инвестиционната компания Evercore ISI, който казва, че докато „големите имена във вирусологията“ са изразили опасения относно рисковия профил на лекарството, Merck е „много консервативен“ и ранните данни не предполагат, че лекарството е мутагенно.

„Винаги има малко напрежение около тези въпроси, добре, ще действа ли лекарството или не?“ казва Робърт Шафър, професор в медицинско училище в Станфорд, който е специалист по инфекциозни заболявания. Данните за това колко молнупиравир намалява вирусното натоварване, какъв ефект има това върху Covid и какви странични ефекти има "определено ще повлияят колко широко ще се използва лекарство като това", казва Шафер. „Ако имаше останали опасения, вероятно бихте го използвали при наистина ограничени обстоятелства, за да предотвратите Covid при високорискови пациенти. Ако натрупването на данни предполага, че няма нецелеви ефекти, може да ги използвате при лица с по-нисък риск. "

Merck казва, че има капацитета да направи до 100 милиона хапчета молнупиравир до края на годината. За Merck това може да е въпросът за милиарди долари. „Това може да бъде продукт на стойност 1 милиард или 10 милиарда долара“, в зависимост от това как се получават данните, казва Мара Голдщайн, анализатор в Mizuho Securities Co. Merck обмисля изучаването на молнупиравир като превантивно лечение, което да бъде приложено след излагане на човек но преди да се разболее. Това би позволило употребата на лекарството още по-широко в борбата срещу Covid.

Ако лекарството се окаже безопасно и ефективно, Merck казва, че е готово за употреба, с капацитета да направи до 100 милиона хапчета молнупиравир, достатъчни за лечение на 10 милиона души, до края на годината. Отделно, медикаментът може дори да бъде предимство извън борбата срещу Ковид. Пейнтър казва, че е обещаващ срещу редица РНК-вируси, а не само срещу SARS-CoV-2, което би означавало, че може да помогне на правителствата да се подготвят за следващата пандемия. „Никога не се знае какъв ще бъде следващият вирус“, казва Браун от Университета на Флорида. „Тогава, когато се случи Zika, аз също разглеждах много от тези лекарства срещу Zika. Всичко беше Ебола, а след това и Зика. Трябва да го изпреварим, вместо да се опитваме да наваксаме. "

Тимоти Шийхан, асистент-професор по епидемиология в Университета на Северна Каролина, който е работил с Пейнтър върху някои от ранните изследвания на молнупиравир и е изиграл роля в ремедизивира на Gilead, смята, че след година-две оттук нататък ще има далеч повече антивирусни средства, отколкото има днес. „Прогнозирам, че ще бъде неразпознаваемо“, казва той. „Нещата, с които ще разполагаме, ако се появи друг коронавирус, ще бъдат черно-бели в сравнение с това, което имаме днес.“ :олнупиравир, ако успее, може да е само началото.

Още по темата:

Осигуреното от ЕК лекарство за коронавирус повиши европейските индекси